《精准医疗——治疗药物监测（TDM）》解读

       药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”（或称为治疗范围）。

一、基本概念

       治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（有时采集尿液、唾液等液体），测定其中的药物浓度，探讨药物的体内过程。

       开展TDM工作不仅意味着提供准确的血药浓度测定值而且需要对数值进行分析并作出合理解释。

       1.给药方案个体化，拟定最佳给药方案。为了达到安全、有效的治疗目的，一些安全范围窄、个体差异大或需要长期使用的药物需要进行血药浓度监测。

       2.血药浓度与药物剂量能够给临床用药剂量提供合理的依据。某些药物血药浓度与临床作用、中毒之间有一个较好的关系。

       3.提高治疗成功率。任何药物过量中毒可通过TDM将有助于监控抢救效果，评估预后。

       4.诊断和处理药物过量中毒

       5.医师的自我保护。涉及某些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。

       6.其他：大量的血药浓度监测数据可经整理并建成数据库，为相关的临床科研工作或建立患者药历等提供第一手资料；还可降低患者治疗费用。TDM实验室可较快的提供血药浓度结果且费用低。此外。可为临床药物中毒的快速诊断与处理提供有价值的实验室依据。

二、血药浓度监测范围

       1.治疗窗窄的药物，即治疗指数低，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。

       2.药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。

       3.剂量、药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英。

       4.药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。

需要进行治疗药物监测的药物

       此外临床经常使用的药物为：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、万古霉素、氯霉素、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、戊巴比妥、扑米酮、丙戊酸、地高辛、甲基地高辛、洋地黄毒苷、利多卡因、普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、阿米替林、丙米嗪、锂盐、甲氨蝶呤等。

三、血药浓度监测分析说明

       1．茶碱

       （1）由于治疗窗窄，慎重掌握用药剂量；

       （2）在儿童和成年人，血浆治疗浓度范围常规为55-110μmol/L；

       （3）一般认为，最佳血清治疗浓度范围为10-20mg/mL（55-110μmol/L）；

       （4）即使血清药物浓度在85-110μmol/L，亦可见毒性症状，治疗初期更易出现。

       （5）血清茶碱浓度高于110μmol/L的患者或在治疗浓度但伴有心脏病的患者，易发生房性和室性心律失常。在较高的血药浓度或在治疗浓度但有抽搐倾向的患者，可出现局部或全身抽搐发作。

        2．地高辛

        地高辛是临床上治疗充血性心力衰竭和控制快速性心房颤动的有效药物，因其治疗指数低、安全范围窄、个体差异大、治疗量与中毒量在一定程度上相互重叠的药动学特性，是临床治疗药物需做血药浓度监测的主要品种之一。

       （1）治疗安全窗窄；

       （2）有潜在的导致致命性心律失常作用；

       （3）一般情况下，充分洋地黄化的患者体内血清地高辛浓度范围为0.8-2.0 ng/ml，高于2.0 ng/ml易发生中毒；

       （4）虽然患者之间存在较大的个体差异，血浆地高辛浓度超过2ng/ml是中毒风险征兆；

       （5）地高辛浓度为17ng/ml，2.5ng/ml，3.3ng/ml时，其诱导的心律失常发生率分别为10％、50％和90％。

       3.卡马西平、丙戊酸、苯妥英是治疗癫痫的常用药物

       癫痫是一种慢性的神经系统疾病，需要进行长达3～5年以上的抗癫痫治疗。抗癫痫药物治疗时间长，治疗窗狭窄、易发生不良反应，如嗜睡、头晕、共济失调、认知障碍等。甚至产生严重的不良反应，如剥脱性皮炎、血液病、代谢及内分泌障碍、全身性损害等。因此，长期应用抗癫痫药物需进行血药浓度监测，可为临床提供有价值的信息，已成为调整剂量、评价不良反应和保证疗效的重要依据。

       4．苯妥英

       （1）治疗浓度为40-80μmol/L。80-160μmol/L时可引起轻至中度神经毒性，浓度超过160μmol/L，引起严重神经毒性；

       （2）多为中枢神经系统不良反应，且呈剂量相关性，主要包括眼球震颤、共济失调、言语模糊、精神混乱等；

       （3）报道过严重的甚至致命性的心脏不良反应，如房室传导阻滞及室颤；

       （4）血液学不良反应：伴有或不伴有骨髓抑制的血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、粒性白细胞缺乏及全血细胞减少，部分可致死亡；

       （5）皮肤症状：伴有猩红热或麻疹引起的发热。以麻疹样皮疹常见，其他较为少见的如疱、表皮脱落、紫癜、红斑狼疮、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解等更为严重，可危及生命；

       （6）对于癫痫患者，应在浓度监测下进行个体化治疗。

    5．华法林

       （1）有效治疗浓度为2.2±0.4 μg/mL；

       （2）治疗窗窄；

       （3）可引起非致命性或致命性的组织或器官出血。

       6.氨基糖苷类和多肽类抗生素

       有时用药目的也决定是否需要监测血药浓度，例如，氨基糖苷类药物用于严重感染常需监测，当低剂量用于轻度感染和尿路感染时不必监测，在这种条件下中毒危险小且治疗失败的结果不严重。当万古霉素的峰浓度高于25 μg/ml时有利于获得较好的临床疗效，在临床用药过程中，其理想的峰浓度应达到25 μg/ml -40μg/ml，谷浓度达到5μg/ml- 10μg/ml。

       7.利多卡因

       短时静滴时可依靠室早发生频率来调整给药速度，治疗终点容易确定，疗程短，中毒危险小。然而许多临床专家建议对利多卡因整个过程监控，因为存在治疗失败的巨大危险。

       8．氟卡尼

       （1）血浆治疗浓度为0.2-1.0 mg/mL；

       （2）应监测血清浓度，谷浓度应维持在0.7-1.0mg/mL以下，大于0.7mg/ml时不良事件发生率较高，以心脏毒性为著；

       （3）可致新的心律失常或原有心律失常症状加重，包括具有潜在致命性的难以恢复为窦性心律的心动过速；

       （4）在多数患者，能明显减慢心脏传导，表现为PR、QRS和QT间期延长。少数氟卡尼治疗的病例，可见QT间期延长和心动过缓引起的尖端扭转性心律失常；

       （5）室性心律失常的发生率与药物浓度和患有的心脏病有关；

       （6）对于接受氟卡尼治疗的部分患者，必须院内用药。

       9．锂制剂

       （1）对于躁狂患者，血清锂浓度应控制在0.8-1.2mmol/L；

       （2）锂中毒与全血锂浓度密切相关；当超过2mmol/L时，通常与血清锂浓度有关；血清锂中毒浓度与治疗浓度接近；

       （3）在所有锂中毒的患者，主要不良反应是神经毒性，毒性症状包括从细震颤进展为肢体反射亢进、昏厥，精神损害，多尿、肾功能衰竭，电解质紊乱，脱水，循环衰竭，昏迷，甚至死亡；

       （4）与锂相关的心脏毒性包括窦房结功能不全引起的心动过缓（不可逆），心室早发性收缩，房室传导阻滞，T波低平。

       10．西罗莫司

       （1）血药谷浓度低于5ng/mL时，急性排斥反应的严重程度和发生率与浓度有很大相关性。血清谷浓度高于15ng/mL时，高甘油三酯血症、血小板减少症、白细胞减少症的发生与浓度有关；

       （2）以下患者须监测血药浓度，包括肝脏损害患者、同时应用CYP3A4和P-糖蛋白的抑制剂及诱导剂的患者、环孢素给药剂量明显变化或间断的患者。

       11．他克莫司

       （1）具有神经毒性和肾脏毒性，发生率与血药浓度水平呈正相关；

       （2）在肾移植患者，毒性反应和排斥反应的发生率与血药浓度有很大相关性；

       （3）应进行血药浓度与其他实验室数据的监测。

       12．环孢素

       环孢素是一种高效的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植患者的排异反应以及自身免疫性疾病的治疗。但由于药动学个体差异较大，对肾脏易产生毒性，药物的毒性反应与移植器官的排异反应临床难以鉴别，因此，在用药过程中需进行血药浓度监测，及时调整用药剂量，防止发生排异及毒副反应，以利用药安全、有效，从而提高治疗水平。它的毒性强度和其在体内的血药浓度有关，基于其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关，故探讨其血药浓度对于指导临床合理用药具有重大的意义

       （1）治疗浓度与发生严重不良反应时的浓度范围存在交叉；

       （2）血浆治疗谷浓度范围为50-300ng/mL；

       （3）不良反应和中止事件发生率最小时的血药浓度范围为100-400ng/mL；

       （4）血浆谷浓度高于250ng/mL引起肾毒性；大于1000ng/ml导致肝毒性。

       四、 典型案例

       治疗药物监测目的大多数是监测药物的稳态血药浓度，同时了解患者的服药依从性；怀疑药物中毒，在血药浓度的监测下进行治疗药物的转换方面，正在协助临床解决更多的实际问题。

       典型病例：一患者，女性，38岁，癫痫病史20余年，12～13岁始无诱因出现癫痫发作，发作时四肢抽搐，口吐白沫伴意识障碍。1996年始服用抗癫痫药物苯妥英和苯巴比妥各l片，tid，此后抽搐基本控制。但减量或换其它药物，均易出现抽搐发作，因此几年来一直服用苯妥英和苯巴比妥，从未间断。

       2007年9月份出现头晕，恶心，呕吐，卧床不能行走；查体：血压126/80mmHg，P64 7欠/分；核磁共振成像检查：示广泛脑萎缩，以左半球为著；血药浓度监测：苯妥英为35.52μg/ml，已达中毒范围；临床诊断为长期服用苯妥英引起的药物中毒。因此停用苯妥英，即改用丙戊酸，连续监测苯妥英的血药浓度，同时监测丙戊酸的血药浓度。经多次复查血药浓度，苯妥英的血药浓度降至正常，直到低于仪器检测范围，而丙戊酸的血药浓度在上升，虽未达到有效血药浓度(50—100μg/ml)，但病人生命体征平稳，无癫痫发作。出院时医嘱继续服用丙戊酸，患者在血药浓度的监测下，较顺利地将苯妥英替换为丙戊酸。

       治疗药物监测在监测药物疗效和调整药物剂量中，给临床医生提供了可靠的实验室数据，能协助临床解决许多医疗的实际问题。

       五、药师提示

       1. 在社区卫生服务中心（社区站）对于有必要进行治疗药物监测的药物，患者长期用于药物治疗时，请告知病人需要进行药物监测。

       2.医生在开具处方时、药师在发药时主动向患者提供用药指导，详细交代药品的服用时间、服用频次、用药次序、服药禁忌、用药注意事项、可能产生的不良反应及特殊贮存方法等。

       3.宣传合理用药、安全用药，以保证用药的准确性、安全性、合理性、稳定性，达到最佳疗效。