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什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?

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什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?

2020-11-24 08:30:39

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?

美国内分泌协会于2006年发表的声明中提到,他们认为基于提取及色谱之上的质谱有着作为“金标准”的最佳前景;世界顶级评论期刊《临床内分泌与代谢杂志》(JCEM)宣布2015年起只接受质谱法检测的激素结果。“质谱”到底是个什么东西?备受青睐的它在临床应用上又能做些什么?

Q:什么是质谱?

ㅤㅤ质谱检测是科学前沿的热点。从1912年第一台质谱仪被制造出来开始,质谱技术的开发与应用已经超过了100年,但临床质谱在近年才得到了极大的开发和长足的进步。

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?(图1)
图为世界上第一台质谱仪

ㅤㅤ1898年,德国物理学家威廉·维恩发现带电微粒在磁场中运动会产生偏转;随后,英国物理学家J.J. 汤姆逊进一步研究发现:带电粒子在电磁场中的偏转量与其质量(m)对带电量(z)的比例,即质荷比(m/z)有关。

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?(图2)
(图中U0为电压,粒子在电场中经过加速获得速度V后再进入磁场B中偏转,三个大小不同粒子的轨迹比较说明:质荷比m/z越大,偏转的距离越大)

ㅤㅤ带电粒子在经过不同程度的偏转后抵达传感器,形成的图谱就是质谱。而质谱仪便是利用这个原理来测定分子成分结构的仪器。质谱仪就像是一把特殊的称,称量的是离子的重量。

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?(图3)
(图为使用液相色谱-质谱联用技术测出的多巴胺的质谱,横坐标为质荷比,纵坐标为相对强度。每一个峰值来自如图标注的不同的多巴胺分子碎片。)

Q :质谱的组成?

ㅤㅤ质谱仪根据其离子化方法和质量分析器的不同来区分。离子化方法包括电喷雾离子化(ESI),基质辅助激光解析离子化(MALDI),大气压化学离子化(APCI)和大气压光离子化(APPI);质量分析器又主要分为四极杆质量分析器,离子阱质量分析器,轨道阱质量分析器及飞行时间质量分析器等。质量分析器可以被组合串联。为了更好的分子分离度和分离速度,样品在进入质谱仪前还可以先用毛细管电泳法(CE),液相色谱法(LC)和气相色谱法(GC)进行分离处理。我们会在后续对这些不同的质谱仪及分离方法进行详细解释。常用于定量的质谱主要是三重四极杆质谱。

三级四极杆质谱仪构造简图
(图为三重四极杆质谱仪的大致结构。离子从离子源出发,经过三重四极杆的处理到达检测器,由电脑解读信号生成质谱)

Q:什么是临床质谱?

ㅤㅤ临床质谱指将质谱应用于临床医学检测及诊断。

Q:临床质谱有什么优势?

ㅤㅤ用一张图来说明就是:

质谱优点1

ㅤㅤ临床质谱由于其高灵敏度(可达pg级,旧有方法通常只能达到ng级),高特异性,高通量,高重现性,低成本的特点,被广泛应用在临床检测中,展现出了旧有的化学法,免疫学法所不具有的优势。

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?(图6)
(图为质谱与其他使用免疫法化学法测试的机子的偏差对比,横坐标为偏差值,可以看到使用质谱检测的偏差值是最小的)

ㅤㅤ美国癌症研究协会和世界顶级评论期刊《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》、检验王牌杂志《Clinical Chemistry》等纷纷发表文章,表示看好质谱的前景,认为质谱的精确及准确度均优于免疫法。

 什么是质谱?质谱在临床应用可以做什么?(图7)
(以测定睾酮为例。图中 《免疫法测定女性体内睾酮:如同瞎猜?》《检测女性血清中的睾酮:我们该做什么?》《社论:血清中睾酮检测——重在准确》《睾酮测定的实用性,局限性与陷阱:一份来自内分泌学会的立场声明》等等由上文提到的学会与杂志所发表文章都指出,当今要解决测定女性体内低睾酮浓度的难题,需要依靠高精度高准确度的质谱,而非免疫测定法。)

ㅤㅤ国内专家们也已逐渐看到质谱比化学法,免疫分析法的优势。比如在库欣病,又称皮质醇增多症的诊断上,《中华医学杂志》于2015年发表的《中国库欣病诊治专家共识》一文中提到,“放射免疫分析(RIA)和化学发光法测定 UFC,可受皮质醇代谢产物和合成的糖皮质激素交叉反应的影响;而基于分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法(LC-MS/MS)则可避免上述问题”。可见质谱的高特异性,能够避免所测物质代谢和交叉反应带来的干扰,协助医生作出准确诊断。

Q:临床质谱能做什么?

ㅤㅤ质谱由于其高灵敏度和高专一性,在小分子生化检测中有绝对优势,可用于监测治疗药物在体内的代谢情况,筛查新生儿遗传代谢病,判断人体内的类固醇、维生素等含量,以及用于癌症的精准诊断。

ㅤㅤ新生儿遗传病筛查中,质谱可用于筛查高苯丙酮酸血症,高胱氨酸尿症和瓜氨酸血症等。

ㅤㅤ质谱还可以通过检测肿瘤患者与正常人血液中代谢物的成分差异来筛选肿瘤标志物,目前已被应用在乳腺癌,早期非小细胞肺癌和胃癌等的标志物筛选与鉴定中。

推文插图1

ㅤㅤ再比如激素类检测。旧有的化学发光法或电化学发光法往往受限于抗体干扰与人体中的低激素水平,检测效果不理想,而质谱能够解决以上的问题。即使是特殊人群如妇女儿童,他们体内的低激素水平也能够用质谱做到精准测定。一个例子是嗜铬细胞瘤的诊断:儿茶酚胺是该种肿瘤的标志性产物,但由于其浓度极低,常规方法无法检测;而使用质谱不但可以准确检测儿茶酚胺,还能检测到儿茶酚胺的代谢物,提高了诊断的准确性。

ㅤㅤ质谱检测相较传统检测的先进性,决定了质谱检测在临床医疗的广阔前景,让我们拭目以待!

Ref:

  1. Rosner, William, et al. “Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring Testosterone: An Endocrine Society Position Statement.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 92, no. 2, 2006, pp. 405–413., doi:10.1210/jc.2006-1864.

  2. J. Handelsman, L. Wartofsky, Requirement for Mass Spectrometry Sex Steroid Assays in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 10, 1 October 2013, Pages 3971–3973, https://doi.org/10.1210/jc.2013-3375

  3. “LC-MS/MS Spectrum – Quattro_QQQ 25V, Positive (Annotated) (HMDB0000073).” Human Metabolome Database: LC-MS/MS Spectrum – Quattro_QQQ 25V, Positive (Annotated) (HMDB0000073), www.hmdb.ca/spectra/ms_ms/121.

  4. 中国垂体腺瘤协作组. 中国库欣病诊治专家共识(2015) [J] . 中华医学杂志,2016,96( 11 ): 835-840. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.11.002

  5. 王 成彬. “质谱技术临床实验室应用.”中华检验医学杂志, vol. 42, no. 06, June 2019, pp. 395–, doi:10.3760/cma.j.issn.1009-8158.2019.06.001.

  6. “质谱技术引领嗜铬细胞瘤诊断进入精准时代_检测.” MIR医学仪器与试剂, 6 Jan. 2019, www.sohu.com/a/287013210_668702.


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